本文隸屬于復(fù)雜制劑應(yīng)用專題，全文共 6753字，閱讀大約需要 15 分鐘

摘要：微球制劑作為長(zhǎng)效緩釋與靶向遞送的重要載體，其粒徑分布、顆粒數(shù)量濃度及異常大顆粒含量是影響藥物釋放行為、注射安全性與體內(nèi)分布的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。本文系統(tǒng)梳理了醫(yī)藥微球的定義、制備工藝及質(zhì)量控制要點(diǎn)，分析了傳統(tǒng)粒徑表征技術(shù)的局限性，闡述了單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS）的原理與優(yōu)勢(shì)。結(jié)合PLGA微球的研究案例，展示了AccuSizer系列儀器在處方篩選、粒徑分布測(cè)定及批間一致性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，為復(fù)雜微球制劑的研發(fā)與質(zhì)量控制提供技術(shù)參考。

關(guān)鍵詞：微球制劑；粒徑分布；顆粒計(jì)數(shù)；SPOS；單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)；AccuSizer

微球（microspheres）是指以天然或合成高分子材料為載體，在微米尺度（通常為1–1000 μm）形成的球形微粒給藥系統(tǒng)。根據(jù)經(jīng)典藥劑學(xué)綜述文獻(xiàn)，微球?qū)儆诙鄦卧o藥系統(tǒng)（multiparticulate drug delivery system, MDDS），其通過(guò)微觀結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放行為的調(diào)控，在長(zhǎng)效制劑與靶向遞送領(lǐng)域具有重要應(yīng)用價(jià)值。^[1][2]

從結(jié)構(gòu)角度來(lái)看，微球具有顯著的多樣性，其內(nèi)部形貌可表現(xiàn)為致密基質(zhì)結(jié)構(gòu)、多孔結(jié)構(gòu)、核-殼結(jié)構(gòu)或空心結(jié)構(gòu)等類型。不同結(jié)構(gòu)源于成球過(guò)程中聚合物相分離、溶劑遷移及固化動(dòng)力學(xué)差異，并直接決定藥物在體系中的分布狀態(tài)及釋放路徑。^[3]例如，基質(zhì)型微球中藥物通常均勻分散于聚合物網(wǎng)絡(luò)中，其釋放行為受擴(kuò)散與材料降解共同控制；多孔結(jié)構(gòu)則由于比表面積增大，可顯著加快藥物釋放速率；而具有明顯界面結(jié)構(gòu)的微球則可通過(guò)調(diào)節(jié)界面性質(zhì)實(shí)現(xiàn)更加精細(xì)的釋放控制。下圖1.1 展示了不同結(jié)構(gòu)微球橫截面電鏡照片。

圖1.1 不同結(jié)構(gòu)微球橫截面電鏡照片

在材料方面，微球通常采用生物相容性良好的聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、蛋白質(zhì)及多糖類材料。這些材料在體內(nèi)可發(fā)生可控降解，其降解行為與藥物擴(kuò)散過(guò)程協(xié)同作用，共同決定微球的釋放動(dòng)力學(xué)特征。^[4]

綜上，醫(yī)藥微球制劑本質(zhì)上是一類基于微尺度結(jié)構(gòu)調(diào)控的先進(jìn)藥物遞送系統(tǒng)，其核心特征在于粒徑可控、結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)及釋放行為可調(diào)節(jié)，是當(dāng)前復(fù)雜注射制劑與長(zhǎng)效制劑的重要發(fā)展方向。

微球的制備技術(shù)直接決定了其關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），包括粒徑分布、載藥量、包封率及表面形貌，這些屬性進(jìn)而影響其體內(nèi)行為與臨床療效。目前，主流的微球制備方法主要包括以下幾類：

乳化-溶劑揮發(fā)/萃取法：該方法是目前應(yīng)用廣泛的微球制備技術(shù)之一。其基本原理是將含藥聚合物溶液分散于連續(xù)相中形成乳液體系，隨后通過(guò)有機(jī)溶劑的揮發(fā)或萃取使聚合物固化成球。該方法適用于PLGA等疏水性聚合物體系，具有工藝成熟、可放大性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但在乳化及固化過(guò)程中易引入粒徑分布寬化及顆粒不均一問(wèn)題。

圖1.2乳化-溶劑揮發(fā)/萃取法

噴霧干燥法：噴霧干燥通過(guò)將藥物-聚合物溶液霧化并快速干燥形成微球顆粒，具有連續(xù)化生產(chǎn)及粒徑可控性較好的優(yōu)勢(shì)，適用于工業(yè)規(guī)模制備^[4]。然而，高溫干燥過(guò)程可能對(duì)熱敏性藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。

圖1.3噴霧干燥法示意圖

除上述主流方法外，微球的制備還包括多種其他技術(shù)路徑。例如：相分離法（凝聚法）通過(guò)改變?nèi)軇w系或引入非溶劑，使聚合物從溶液中析出并包封藥物，適用于蛋白、多肽等生物大分子，但對(duì)工藝條件敏感；溶膠-凝膠法與離子凝膠法主要用于天然高分子體系，通過(guò)化學(xué)或離子交聯(lián)實(shí)現(xiàn)成球，具有條件溫和及良好生物相容性；微流控技術(shù)則通過(guò)精確控制微尺度流體行為，實(shí)現(xiàn)單分散微球的制備，在粒徑均一性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，但目前在規(guī)?；a(chǎn)方面仍存在一定限制。

總體而言，不同制備方法在粒徑控制能力、結(jié)構(gòu)均一性及工業(yè)適用性方面存在顯著差異。傳統(tǒng)方法雖具備成熟的產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，但往往伴隨顆粒分布寬化及異質(zhì)性問(wèn)題，而新興方法則在精確控制方面展現(xiàn)出潛力?？筛鶕?jù)藥物的性質(zhì)、制備微球的目的選擇合適的方法。此處，介紹一種微球的制備流程，見(jiàn)圖1.4，制備藥物水溶液和聚合物溶液，經(jīng)過(guò)混合、剪切步驟形成混懸劑，再經(jīng)微射流均質(zhì)機(jī)均質(zhì)得到較小粒徑的制劑。

圖1.4 注射用微球制備方法

在實(shí)際制備過(guò)程中，由于成球機(jī)理復(fù)雜及多因素耦合作用，微球體系中普遍存在粒徑分布寬化、結(jié)構(gòu)差異顯著及少量異常顆粒（如大顆?；蛉毕蓊w粒）等問(wèn)題。下文將系統(tǒng)闡述微球制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系。

微球?qū)⑺幬锇窕蛭接诰酆衔镙d體中，通過(guò)皮下或肌肉注射進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)表面快速釋放、藥物擴(kuò)散、聚合物溶蝕降解等方式實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，可顯著延長(zhǎng)藥物半衰期。作為一種典型的微粒制劑，微球的粒徑及其分布是其質(zhì)量評(píng)價(jià)的核心要素之一。根據(jù)《中國(guó)藥典》2025年版第四部通則9014<微粒制劑指導(dǎo)原則>，微粒制劑的質(zhì)量控制應(yīng)圍繞粒徑及粒度分布、顆粒形態(tài)、載藥特性（如載藥量與包封率）以及體外釋放行為等關(guān)鍵指標(biāo)展開(kāi)。這些參數(shù)共同決定了微粒制劑的結(jié)構(gòu)特征及其在體內(nèi)外環(huán)境中的行為表現(xiàn)^[5]。其中，粒徑及粒度分布作為基礎(chǔ)性參數(shù)，不僅影響制劑的均一性和制備工藝的穩(wěn)定性，還在很大程度上影響微球的體內(nèi)分布、釋放特征及給藥安全性，是微粒制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)中的核心控制指標(biāo)之一^[6]。

粒徑均一性不僅影響產(chǎn)品批次間的制備重復(fù)性，還直接影響應(yīng)用效果。尺寸均一、可控的微球產(chǎn)品是醫(yī)藥制劑的關(guān)鍵核心^[5]。同時(shí)，粒徑尺寸直接影響微球的體內(nèi)分布與給藥途徑。注射用微球直徑一般需控制在20~50 μm左右，直徑過(guò)小易被巨噬細(xì)胞吞噬或進(jìn)入毛細(xì)血管導(dǎo)致栓塞，直徑過(guò)大則影響通針性^[4]。對(duì)于特定給藥部位，粒徑要求更為精準(zhǔn)，例如關(guān)節(jié)腔注射用微球的研究顯示，平均粒徑PLGA微球可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的體外緩釋，滿足關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射使用要求^[7]。

從實(shí)際應(yīng)用來(lái)看，粒徑分布的均一性對(duì)微球在體內(nèi)的輸運(yùn)行為同樣具有重要影響。傳統(tǒng)栓塞微球由于粒徑分布不均，在血管內(nèi)的運(yùn)動(dòng)軌跡難以預(yù)測(cè)，從而增加誤栓風(fēng)險(xiǎn)；四川大學(xué)相關(guān)CN113198041A通過(guò)制備高單分散性微球（粒徑變異系數(shù)≤5%），可顯著提升其在血管內(nèi)分布的均勻性與可控性，降低非靶向栓塞發(fā)生的可能性。

由此可見(jiàn)，粒徑特性從釋放行為、體內(nèi)分布到給藥途徑，全面影響著微球制劑的療效與安全性。

微球數(shù)量（數(shù)量濃度，particle number concentration）是指單位體積或質(zhì)量體系中微球顆粒的實(shí)際數(shù)目，是區(qū)別于質(zhì)量濃度或體積分?jǐn)?shù)的關(guān)鍵參數(shù)。在微球制劑體系中，數(shù)量濃度不僅決定單位劑量中有效載體的實(shí)際顆粒數(shù)，還直接影響藥物釋放動(dòng)力學(xué)、體內(nèi)分布行為及最終治療效果。因此，數(shù)量濃度作為反映顆粒群體結(jié)構(gòu)的重要參數(shù)，在復(fù)雜微球制劑研究中逐漸受到關(guān)注，并常與粒徑分布等指標(biāo)聯(lián)合用于評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量一致性與性能。

從藥物釋放機(jī)制來(lái)看，微球體系的整體釋放行為可視為單顆粒釋放過(guò)程在群體尺度上的疊加結(jié)果。Klose等人在《International Journal of Pharmaceutics》發(fā)表的研究表明，在PLGA微球體系中，體系結(jié)構(gòu)參數(shù)（如孔隙度與粒徑）會(huì)通過(guò)改變擴(kuò)散路徑及界面條件影響藥物釋放過(guò)程^[8]。在此基礎(chǔ)上，微球投加量（即顆粒數(shù)量或濃度）的變化會(huì)進(jìn)一步改變體系與外界介質(zhì)之間的比例關(guān)系，例如“微球質(zhì)量/釋放介質(zhì)體積比"的變化可影響擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)力及濃度梯度分布，從而對(duì)整體釋放動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。因此，在相同粒徑和載藥量條件下，數(shù)量濃度的變化可能導(dǎo)致釋放曲線出現(xiàn)差異。

從體內(nèi)分布與劑量控制角度來(lái)看，數(shù)量濃度的影響更加直接。Kafantaris等人在《Mathematics》發(fā)表的研究基于數(shù)值模擬方法分析了放射性栓塞過(guò)程中微球在血流中的分布行為，結(jié)果表明，在特定流體動(dòng)力學(xué)模型條件下，微球數(shù)量濃度會(huì)顯著影響其在血管分支中的分配比例及在靶組織中的沉積密度^[9]。該研究從模型分析角度表明，微球數(shù)量濃度是影響其體內(nèi)分布均勻性與靶向效率的重要因素之一。

此外，數(shù)量濃度還與制劑均一性及工藝穩(wěn)定性密切相關(guān)。在微球制備過(guò)程中，顆粒團(tuán)聚、破碎或分散不均均會(huì)導(dǎo)致實(shí)際數(shù)量濃度偏離理論值，從而引起劑量偏差及批間差異。相關(guān)研究指出，微球的粒徑分布、載藥量及比例關(guān)系共同決定最終體系中“有效顆粒群體結(jié)構(gòu)"，其中不同粒徑顆粒在數(shù)量分布上的差異會(huì)進(jìn)一步影響整體藥物負(fù)載與釋放貢獻(xiàn)^[10][11]。例如，單分散栓塞微球制備（如CN104829851B）通過(guò)微流控技術(shù)精確控制微球粒徑，實(shí)現(xiàn)粒徑變異系數(shù)≤5%的單分散性。粒徑的高度均一意味著每顆微球的體積和載藥量趨于一致，這使得在總給藥劑量固定的情況下，單位劑量中所含的微球數(shù)量也具有了高度的可預(yù)測(cè)性，為精準(zhǔn)劑量控制奠定了基礎(chǔ)。

綜上，微球數(shù)量濃度不僅是描述顆粒體系結(jié)構(gòu)的重要參數(shù)，還在藥物釋放行為、體內(nèi)分布特征及制劑均一性控制中發(fā)揮著重要作用。在現(xiàn)有質(zhì)量評(píng)價(jià)框架下，數(shù)量濃度雖尚未形成統(tǒng)一的強(qiáng)制性控制指標(biāo)，但作為補(bǔ)充性關(guān)鍵參數(shù)，已在研究開(kāi)發(fā)及工程實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。隨著復(fù)雜制劑表征體系的不斷發(fā)展，其在微球制劑質(zhì)量控制中的作用有望進(jìn)一步增強(qiáng)。

在微球粒徑表征領(lǐng)域，傳統(tǒng)技術(shù)如動(dòng)態(tài)光散射、激光衍射、靜態(tài)圖像分析及沉降法等已被廣泛應(yīng)用，并在許多標(biāo)準(zhǔn)化場(chǎng)景中展現(xiàn)出良好的重復(fù)性與操作便捷性。這些方法通常基于對(duì)大量顆粒的集體響應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)平均，從而獲得體系的整體粒徑分布信息，能夠滿足常規(guī)質(zhì)量控制的基本需求。在多分散體系中，傳統(tǒng)方法易受采樣代表性不足和信號(hào)疊加效應(yīng)的影響，粒徑分布曲線可能出現(xiàn)一定程度的平滑化或畸變，對(duì)于低濃度但具有重要質(zhì)量意義的亞可見(jiàn)顆粒，其檢測(cè)靈敏度存在一定局限。^[12]基于圖像的統(tǒng)計(jì)方法雖能提供形貌信息，但其分析通量相對(duì)較低，且在高濃度或顆粒重疊情況下的自動(dòng)識(shí)別仍面臨一定挑戰(zhàn)。

上述方法在微球粒徑表征中均發(fā)揮著重要作用，但其共同特點(diǎn)是通常以顆?？傮w散射或圖像統(tǒng)計(jì)為基礎(chǔ)，難以對(duì)體系中的每一個(gè)顆粒進(jìn)行逐一測(cè)量。當(dāng)微球體系中存在少量大顆粒或顆粒聚集體時(shí)，這些顆粒在整體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中占比較低，其貢獻(xiàn)容易被稀釋，對(duì)真實(shí)粒徑分布的精細(xì)呈現(xiàn)存在一定局限。同時(shí)，傳統(tǒng)方法在提供顆粒數(shù)量和濃度信息方面也存在不足，對(duì)于需要精確捕捉分布尾部特征、評(píng)估體系穩(wěn)定性或監(jiān)測(cè)早期聚集傾向的應(yīng)用場(chǎng)景，現(xiàn)有技術(shù)手段仍有待進(jìn)一步*。

單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（Single Particle Optical Sizing, SPOS）基于傳統(tǒng)光阻法的原理發(fā)展而來(lái)。傳統(tǒng)的光阻法(Light Extinction，LE，也稱為光消減，Light Obscuration，LO)檢測(cè)粒徑的原理為：當(dāng)粒子通過(guò)光感區(qū)域的阻礙了一部分入射光，引起到達(dá)檢測(cè)器的光強(qiáng)降低，此信號(hào)的衰減幅度理論上與粒子的橫截面成比例關(guān)系。在儀器中，將光強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)，具體表現(xiàn)為電壓值，不同粒徑大小的粒子產(chǎn)生的電壓值不同，根據(jù)對(duì)應(yīng)關(guān)系，就可以建立標(biāo)準(zhǔn)粒子和粒徑大小的校準(zhǔn)曲線。傳統(tǒng)光阻法的范圍下限一般1.8μm。

為突破這一下限，單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS）結(jié)合了光阻效應(yīng)和光散理論，圖3.1所示，該技術(shù)通過(guò)有機(jī)融合光阻（LE）信號(hào)和光散射（Light Scattering, LS）信號(hào)，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)突破：利用光阻效應(yīng)保證較寬的粒徑檢測(cè)范圍，同時(shí)通過(guò)光散射技術(shù)增強(qiáng)對(duì)小顆粒的檢測(cè)靈敏度，從而將單顆粒計(jì)數(shù)的檢測(cè)下限拓展至0.5μm。這不僅迎合了更嚴(yán)苛的質(zhì)量要求，也助力于精密制造領(lǐng)域?qū)Νh(huán)境雜質(zhì)的高標(biāo)準(zhǔn)控制。

3.1單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS）原理圖

基于SPOS這一技術(shù)原理，Entegris（PSS）推出AccuSizer系列顆粒計(jì)數(shù)器。該系列產(chǎn)品結(jié)合了自動(dòng)稀釋技術(shù)，檢測(cè)范圍覆蓋從納米級(jí)到微米級(jí)，能夠在檢測(cè)液體中顆粒數(shù)量的同時(shí)，精確測(cè)量顆粒的粒度分布；搭載新一代AccuSizer*的軟件分析功能，能夠提供真實(shí)精細(xì)的分布結(jié)果，廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、半導(dǎo)體、醫(yī)藥、光電及過(guò)濾等領(lǐng)域。圖3.2為AccuSizer系列顆粒計(jì)數(shù)器的產(chǎn)品實(shí)物圖。

圖3.2 AccuSizer系列顆粒計(jì)數(shù)器產(chǎn)品圖

• 檢測(cè)范圍為0.5μm-400μm(可將下限拓展0.15μm)。

• 0.01μm的超高分辨率，AccuSizer系列具有1024個(gè)數(shù)據(jù)通道，能反映復(fù)雜樣品的細(xì)微差異，為研發(fā)及品控保駕護(hù)航。

• 靈敏度高達(dá)10 ppt級(jí)別，即使只有微量的顆粒通過(guò)傳感器，也可以精準(zhǔn)檢測(cè)出來(lái)。

Aurizio等人在研究聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)作為給藥系統(tǒng)，以保護(hù)不穩(wěn)定的前藥LD-LA(治療帕金森病癥狀)免受酶促和化學(xué)降解，并獲得完整化合物的持續(xù)釋放的過(guò)程中，采用 AccuSizer 系列儀器對(duì)微球粒徑大小和粒徑分布進(jìn)行檢測(cè)。^[13]

帕金森病(PD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺(dopamine，DA) 能神經(jīng)元進(jìn)行性變性丟失，導(dǎo)致紋狀體DA水平下降，在臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙等癥狀。

圖4.1 神經(jīng)元示意圖

PD的病因?qū)W具有多因素，包括氧化應(yīng)激和腦鐵失調(diào)。目前的化學(xué)療法基本上是使用外源性左旋多巴(LD)(DA的直接前體)作為藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。然而，LD給藥與三個(gè)重要問(wèn)題有關(guān):

1.  LD代謝可產(chǎn)生細(xì)胞毒性自由基，破壞尚未受損的黑質(zhì)紋狀體的多巴能神經(jīng)元，可加速帕金森病的發(fā)展；

2. LD在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物利用度較低；

3. 在長(zhǎng)期治療期間，給藥后LD的血藥濃度波動(dòng)明顯，進(jìn)而導(dǎo)致大腦內(nèi)突觸間隙的多巴胺水平波動(dòng)劇烈，對(duì)突觸后多巴胺受體造成脈沖樣刺激，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。

為了克服這些問(wèn)題，最近合成了一種含有LD和天然硫辛酸部分(LA)的多功能前藥(LD-LA，圖4.2)。硫辛酸很容易穿過(guò)血腦屏障并在神經(jīng)元中積累，具有抗氧化和鐵螯合特性，可以減少兒茶酚胺的自動(dòng)氧化(由過(guò)渡金屬加速)和清除LD代謝產(chǎn)生的ROS。

圖4.2 LD-LA 前藥分子結(jié)構(gòu)

通過(guò)油包水乳液/溶劑蒸發(fā)技術(shù)(O/W，ESE)制備了LD-LA PLGA微球(Wischke和Schwendeman，2008)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將PLGA和LD-LA以不同的濃度和藥物/聚合物比例(PLGA/mLDCM 為200、400、800mg/mLDCM;藥物/聚合物比例為2%、5%或20%(w/w))溶解在DCM中，可制得 0.5 mL的油相。

對(duì)于聚合物濃度較高的溶液，在室溫下超聲處理30min。使用均質(zhì)機(jī)，將o-ph 與含PVA2%(w/w)的水相(aq-ph)乳化(30s，室溫，25000 r/min)。將得到的乳液滴入PVA水溶液(0.5%(w/w))中;2.5或5ml)，硬化浴(hb)，在室溫下磁力攪拌兩小時(shí)，使DCM蒸發(fā)和微球凝固。

或者，在不稀釋的情況下攪拌乳液(表1)。在室溫(3min，3000Xg)下離心收集微球，然后用水洗兩次，用液氮迅速冷凍，冷凍一夜進(jìn)行干燥。

使用AccuSizer A7000 AD對(duì)微球粒徑分布進(jìn)行表征分析，使用顯微鏡掃描電鏡(SEM)對(duì) AccuSizer測(cè)量的微球粒徑大小結(jié)果進(jìn)行佐證。

表4.1 不同前藥載藥微球處方表征

圖4.3 AccuSizer 粒徑分布結(jié)果

圖4.4 微球 SEM 形貌圖

該實(shí)驗(yàn)考察了配方參數(shù)(聚合物在有機(jī)溶劑中的濃度、相體積比、有機(jī)溶劑蒸發(fā)速率)對(duì)微球粒徑大小的影響。表1顯示，PLGA濃度的增加導(dǎo)致微球尺寸和多分散性增加(例如比較F2和F4)。這些現(xiàn)象可歸因于油相粘度的增加導(dǎo)致攪拌效率的降低，從而產(chǎn)生多分散和更大的乳化液滴，從而產(chǎn)生尺寸范圍相當(dāng)寬的微球。

為獲得可儲(chǔ)存的注射劑，通常粒徑范圍控制在20-100 μm，上述所有的配方都達(dá)到目標(biāo)粒徑范圍。微球的多分散性與乳液基的制備技術(shù)相關(guān)。測(cè)量(圖 4.3)表明，使用 200 Accusizer mg PLGA/mL的 DCM 溶液制備的微球具有相當(dāng)窄的粒徑分布，而隨著聚合物濃度的增加(800mg/mL)，粒徑范圍變寬。

使用具有高PLGA濃度(800mg/mL)的DCM溶液制備的顆粒是無(wú)孔的，且與 AccuSizer數(shù)據(jù)(圖4.3)一致，顯示出相當(dāng)寬的粒徑分布(圖4.4， F8)。

關(guān)鍵配方和加工參數(shù)會(huì)影響微球的粒徑大小和孔隙率，從而影響藥物釋放速率。有機(jī)相中的聚 合物濃度、相體積比和水相與有機(jī)溶劑的預(yù)飽和 度對(duì)攪拌效率和油滴凝固速率具有重要影響，從而影響微球粒徑大小、多分散性和孔隙率。使用 AccuSizer A7000 系列可快速、準(zhǔn)確測(cè)量粒徑大小和粒徑分布、從而篩選配方，節(jié)省研發(fā)時(shí)間。

微球制劑的粒徑均一性、數(shù)量濃度及大顆粒含量是決定其釋放行為、體內(nèi)分布與臨床療效的核心質(zhì)量屬性。傳統(tǒng)粒徑分析方法在低濃度大顆粒檢測(cè)與顆粒數(shù)量測(cè)定方面存在明顯局限，難以滿足日益嚴(yán)格的質(zhì)量控制要求。單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)（SPOS）通過(guò)逐顆粒檢測(cè)模式，實(shí)現(xiàn)了粒徑與數(shù)量的高精度同步分析，有效突破了傳統(tǒng)技術(shù)的檢測(cè)局限。

基于SPOS原理的AccuSizer系列顆粒計(jì)數(shù)器，檢測(cè)范圍覆蓋0.5μm~400μm，具備高靈敏度大顆粒檢測(cè)能力與顆粒數(shù)量濃度直接測(cè)量?jī)?yōu)勢(shì)。結(jié)合PLGA微球的實(shí)際研究案例，驗(yàn)證了AccuSizer系列儀器在微球制劑研發(fā)、工藝優(yōu)化、質(zhì)量控制中的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，為其研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化提供堅(jiān)實(shí)的技術(shù)支撐。

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